用基因定位技术发现导致肥胖的瘦素基因-三农新闻
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发现蛋白-用基因定位技术发现导致肥胖的瘦素基因

易建联否认退队

你「失靈」我「暴食」用基因定位技術發現導致肥胖的瘦素基因

對於大多數人來說,邁開腿、管住嘴能夠有效控制體重,但對一些人來說,他們在食慾里「迷失」了心智,不停地吃,不停地餓。

獲獎者加利福尼亞大學舊金山分校的戴維⋅朱利葉斯用時十幾年時間,只為回答一個問題:為什麼用辣椒塗抹皮膚,會覺得火辣辣地疼。最終他發現了痛覺涉及的分子、細胞以及相關機制。

現在,越來越多的蛋白質摺疊的研究已轉向利用分子伴侶GroE家族。有些學者已成功利用分子伴侶在體內和體外輔助蛋白質恢復功能。但分子伴侶在實際應用中尚存在費用高並需要與復性蛋白質分離等缺點,因此研發分子伴侶的重複利用性及穩定性是實現其應用的關鍵。

這一在老鼠中的發現,後來被證實在人身上也同樣存在,極少數人食量驚人,很可能因為他們的瘦素基因突變,產生的瘦素太少,這種病人在接受瘦素替代療法以後體重迅速下降。有評論認為,預計在不久的將來以瘦素為主要成分的減肥藥可能會出現。但也有研究表明,對於一些普通的肥胖者,瘦素不會使人瘦下去。

利用結構生物學的方法,霍里奇還直觀地「拍」下了GroE工作時的「連幀快拍」,解決了摺疊機制的原子結構。另外,哈特爾和霍里奇分別顯示了GroE在封閉腔內捕捉了一個未摺疊的多肽,在ATP能量的作用下,能在不同階段改變其形狀,直到最後釋放出完整摺疊的蛋白質產物。

如果蛋白質的摺疊是一件「鬼斧神工」的藝術珍品,那麼分子伴侶GroE就是位技藝絕倫的「藝術家」。

據介紹,哈特爾和霍里奇在研究的初期,發現了錯誤摺疊或缺損的蛋白,他們想找到生命進程錯誤的原因。他們在試管中證實了一種被稱為GroE的分子伴侶的活動,而後通過詳細研究,利用高清晰度的結構分析,顯現出其摺疊腔的精確原子構造。

隨後,朱利葉斯成功地克隆並鑒定了其他與感覺相關的離子通道,如TRPA1通道,它傳導的是被芥末和其他含芥末油成分的物質所激活而產生的痛覺、刺激性感覺和炎症;TRPV2通道,它受激活的溫度較TRPV1更高,警示更高溫度帶來的危險;TRPM8通道則可以識別低溫痛覺和被薄荷醇激活,有冰爽的刺痛感。

你「失誤」我「衰老」分子伴侶GroE讓蛋白質摺疊藝術感畢現

隨着老齡化,分子伴侶可能會工作「失誤」,使得蛋白質聚集混亂,目前認為包括癌症、阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)在內的很多老年性疾病都與之相關。許多研究正在探索如何恢復或者維持這些細胞的摺疊機制,通過阻止衰老過程中蛋白質的錯誤聚合,保證身體正常、健康地運轉。

本報記者 張佳星什麼是真正「畢生未竟」的事業?非減肥莫屬了。減肥苦、減肥累,一不留神就白費。

你「放電」我「痛楚」發現痛覺機制,鑒定並克隆相關離子通道

進一步地,人們希望尋找瘦素基因調控的「鑰匙」。瘦素的基因由相鄰的DNA序列和調節因子調節,這些基因在脂肪細胞中啟動,控制瘦素的產生量,這個過程中一種叫做長非編碼RNA調節瘦素產生,而並非尋常認為的轉錄因子(一種蛋白)。也就是說,除了增加瘦素本身,還可以通過其他的途徑調節瘦素的產生,一旦瘦素對人體產生副作用,還可以有其他干預途徑。

隨後,朱利葉斯鑒定出了在腸易激綜合征(IBS)、關節炎和癌症等疾病中,與慢性疼痛相關的特定細胞靶點。他的團隊為研發新一代非阿片類精準止痛藥創造了堅實的理論基礎。目前,有大量的研究工作集中於TRP通道,冀望以此為靶位,研發新型鎮痛藥物,避開阿片類藥物成癮、瘙癢等副作用。

痛感相關的離子通道能夠警示機體做出保護自己的動作,例如TRPA1還能發現環境中的刺激性物質如丙烯醛等,而催淚氣體、汽車廢氣等都存在丙烯醛,這些有害化學物質,在人類未進入化工社會之前,機體就懂得分辨了。可見,不同的離子通道產生的電信號不完全相同,對於大腦來說,來自痛感通道的不同電信號代表着不一樣的危機。

生命科學里,一切癥狀都以物質為基礎。弗里德曼就是從「不知道飽」的老鼠中找到了相關基因。他繼承了該理論提出者格拉斯⋅高爾曼的「衣缽」,利用基因定位技術,發現了第一個肥胖基因ob基因,將其定位於6號染色體上。這一基因表達會形成一種分泌性蛋白,弗里德曼稱之為瘦素 (leptin)。令人驚奇的是,該基因只在脂肪組織中活躍。這是出乎意料的,之前人們並不知道脂肪細胞也會分泌重要的激素。後來,他和其他研究者又鑒定了瘦素的受體,並發現瘦素控制體重,需要瘦素和瘦素受體同時存在,缺少任何一個都會使老鼠成為「饕餮者」。

它攫住那些散亂的蛋白,在自己獨特的「工作室」中,通上ATP(三磷酸腺苷)帶來的能量,讓未摺疊的多肽藝術感畢現。而此次獲獎的馬克斯⋅普朗克生化研究所研究員弗朗茲⋅烏爾里奇⋅哈特爾和耶魯大學教授亞瑟⋅霍里奇就是發現這位「藝術家」的伯樂。

你「糾纏」我「痴獃」「tau蛋白假說」豐富神經退行性疾病表徵分子種類

在tau蛋白之前,人們相信β-澱粉樣蛋白是AD的「元兇」,多家大型醫藥企業以β-澱粉樣蛋白作為「攻擊關鍵點」研發治療AD的藥物,最終都折戟臨床試驗。

他的團隊在1997年發表的突破性文章里,回答了辣椒素是如何使皮膚產生灼熱感覺的問題,同時他們鑒定並克隆了相關的離子通道TRPV1。

美國醫學科學院院士、賓夕法尼亞大學教授弗吉尼婭⋅曼儀⋅李1991年提出了「tau蛋白假說」,認為AD患者神經元中會出現tau蛋白並組成纏結網絡,抑制神經元的正常放電。她還在PD和肌萎縮側索硬化症患者神經元中發現了類似的纏結結構。

TRPV1是位於感覺神經末梢的獨特離子通道。這些通道可以開合,從而控制帶電的原子跨越細胞膜運行。離子通道不斷開合,電信號不斷「跑位」,令神經細胞膜產生快速的電位變化,電信號就會沿着神經細胞傳送到大腦。實驗證明,TRPV1不但可以被辣椒素激活,在溫度高於43℃時也會被激活。這也是為什麼燙傷和抹辣椒水所產生的灼痛感,非常相似。

無論瘦素的減肥藥是否會出現,或者是否有難以承受的副作用,瘦素的發現都讓科學家找到了調控食物攝入和人體體重的生理學和神經科學機制,從而為理解肥胖的發病機制構建了全新的理論框架。

科學就是以解決人類難題為終極目標,科學家們解密的生命機制或許會「討巧」地成就這番事業。9月5日,有着科學奧斯卡之稱的科學突破獎將生命科學領域的獎項頒給了發現瘦素機制的洛克菲勒大學教授傑弗里⋅弗里德曼以及其他4位科學家,他們的研究為人類對於生命活動的機制帶來了突破性認識,也為謎一樣的多種疾病,帶來最接地氣的解釋和解決方案。

李教授的研究主要集中在AD、PD、額顳葉痴獃(FTD)、肌萎縮側索硬化(ALS)和相關神經退行性疾病。她的主要成就包括分別在上述疾病中發現tau、α-突觸核蛋白和TDP-43等疾病相關蛋白,闡明這些蛋白在神經變性中的作用,發現FTD和ALS中的TDP-43蛋白聚合體,並揭示了不同細胞類型中不同形式的α-突觸核蛋白是導致PD和多系統萎縮的原因。

「痛、痛、痛」,在大腦的語境中,應翻譯為「電、電、電」。

李教授的發現不僅為尋找相關藥物靶點開闢了一條新道路,還豐富了神經退行性疾病的表徵分子種類,使得人們可以探究它們之間的相互關係,研究發病誘因的多樣性。β-澱粉樣蛋白(Aβ)和tau蛋白是AD的標誌性蛋白,針對其各自的毒性作用形式,已進行了廣泛的研究。近期,兩者在AD中可能的交互和協同效應已逐步得到闡明。

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